第四季开场，豪斯的前团队全部离开，只剩他一个人和满屋的病例。医院要求他重新组建诊断部。豪斯决定用最残酷的方式：从40位全美最优秀的年轻医生中选出三人。他设计了三轮淘汰赛，每一轮都抛出一个真实但已死亡的病例，要求选手在不查阅档案的情况下当场诊断。参赛者们各有绝技：有擅长基因学的书呆子，有前军医，有江湖术士般的急诊室狂人，还有一位13岁就大学毕业的天才少女。但豪斯逐渐发现，这40人中有一个人是带着“杀掉豪斯”的目的来的。与此同时，威尔逊被诊断出早期胰腺癌，但他选择对豪斯隐瞒。豪斯在追逐病例真相的过程中，忽略了身边人，直到最后一刻才发现威尔逊化疗后掉落的头发。

季初的“大逃杀”式选人非常刺激，新角色各有千秋。豪斯与威尔逊的线再次戳心，尤其是两人在病房里假装吵架实则告别的戏。医疗谜题依旧硬核，水准重回巅峰。